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洛拉替尼的安全性惩处战略
ALK是（NSCLC）的驱动基因之一，其发生率约为3%-7%［1-3］。相较于EGFR阳性的NSCLC患者，ALK阳性的患者接管ALK-TKI休养更易罢了恒久生涯。跟着洛拉替尼等新一代ALK-TKI的庸俗哄骗，其显耀疗效为患者带来了比前代药物更长的生涯但愿。尤其是CROWN研究的5年数据［4］在本年好意思国临床肿瘤学会（ASCO）大会上的更新，其无进展生涯期（PFS）的显耀获益为ALK阳性NSCLC的靶向休养规模开拓了极高的标杆，也激勉了环球对洛拉替尼新一轮的关怀。
洛拉替尼总体耐受性精采，具有不同的不良反馈（AE）图谱［5-6］，包括高脂血症、水肿、核心神经系统（CNS）等。这些不良反馈多为轻度或中度，通过剂量调整或对症休养可得到缓解。但药物对不同性别、年岁、种族的患者所产生的AE可能存在分别，举例，CNS AE在中国患者中的发生率昭彰低于全球患者（6.4% vs 35%），部分大夫可能对推崇分别的CNS AE攻击关连的临床惩处训导，从而影响患者的休养谨守性。因此，对于洛拉替尼的CNS AE进行识别及惩处寥落必要。本期“临床实战荟”将通过一例具体病例，堤防分析洛拉替尼休养进程中出现的CNS AE问题，并探讨其惩处与应酬战略，以期为临床实验提供故意的参考。该病例由深圳大学总病院钟国成训导提供，同期邀请深圳大学总病院郭蒸训导进行点评。
病例简介
一、基本情况
基本信息：钟某，男，40岁
初诊时候：2023年2月
现病史：患者因反复胸闷伴咳嗽，咳痰1月余，2023年1月28日在呼吸科就诊，行支气管镜查验发现左支气管肿物，活检教唆“肺腺癌”。
既往史：2020年诊断轻度抑郁史。
个东谈主史：无抽烟史，饮酒极少；否定有工业毒物、粉尘、辐照性物资恒久构兵史。
眷属史：否定眷属成员中有恶性肿瘤访佛疾病史。
查体：PS评分0分、疾苦0分。
关连查验：
●2023年2月13日，影像学诊断教唆：1．纵隔及左肺门占位（较大者约41mmx51mm），研讨：肺癌伴防止性肺炎及淋巴管炎，左肺下舌段肺不张，左肺下叶炎症较前略经受，胸腔积液已经受。2、纵隔多发肿大淋市欢。3、轻度脂肪肝；肝S5段低密度灶，研讨小囊肿。4、左侧肾上腺外侧支结节：研讨：腺瘤？其他？5、前方腺钙化。
图1. 2023年2月13日，基线胸部影像学贵寓
●2023年2月，行左肺肿物穿刺病理：肺腺癌；免疫组化：TTF-1（+）、P53（灶+）、Ki-67（20%）。
●2023年2月19日，二代测序（NGS）基因检测：EML4-ALK E2A20和会基因检测阳性。
图2. 2023年2月19日 NGS检测扫尾
临床诊断：左肺腺癌，伴纵隔淋市欢妥洽，cT4N3M0，IIIC期，ALK阳性
二、休养经过
休养决议：
2023年3月11日，患者启动服用洛拉替尼（100mg QD）靶向休养。
不良反馈惩处：
（1）高脂血症：
●2023年3月15日，出现味觉额外，易饥饿，呼吸不畅，跑步喘息严重。
●2023年4月15日，出现血脂额外风光（TG2.46mmol/L），采集瑞舒伐他汀使用，保管洛拉替尼（100mg QD）。此外，患者还伴有头晕、嗜睡、耸峙不稳等症状，往往就寝后会好转。
●2023年4月21日，出现失眠、头晕加重，自行停药1天后，头晕症状散失，并握续服用降血脂药，回复洛拉替尼（100mg QD）。
●2023年5月11日，血脂想法回复平日。
（2）核心神经系统：
●2023年5月19日，患者有雕悍症推崇，赶赴精神病专科病院就诊，并服用抗抑郁药物。
●2023年6月1日，由于精神问题患者入住精神病专科病院，确诊“双相脸色繁重”，并顽固惩处不许探视。时代自行停药3天后握续服用洛拉替尼（100mg QD）。
●2023年6月6日，在精神科大夫辅导下，洛拉替尼剂量降到75mg QD，同期联用精神类药物（帕利哌酮，富马酸喹硫平）共同休养。
●2023年7月10日，入院休养后，合座状态精采，神态回复领路，赓续洛拉替尼（75mgQD）采集精神类药物休养。
●2023年8月8日，患者出院，状态精采，神态澄清，冷凌弃绪不默契情况，赓续洛拉替尼（75mg QD）休养采集精神类药物休养。
●2023年9月，患者从头回到职场，回复洛拉替尼（100mg QD）休养于今，同期也住手抗抑郁类药物休养。
●2024年4月，患者赶赴精神病专科病院常收复查，合座情状精采，偶尔有轻薄心情，不影响病程和责任生活。
三、疗效评估
●2023年8月16日，影像学诊断教唆：对比前系列片：1、原纵隔及左肺门占位，现规模昭彰舒缓。2、左肺多发高密度影，研讨炎性蜕变，其他待排。3、纵隔多发肿大淋市欢。4、左侧胸腔少许积液。请联结临床。
图3. 2023年8月16日，休养5个月后的胸部影像学贵寓
●2023年11月23日，影像学诊断教唆：1．原纵隔及左肺门占位，现呈条片状高密度影、旁边支气管管腔变窄，较前规模减少，必要时增强扫描。2．原左肺下叶高密度影较前略加多。3气管旁气囊；右侧胸腔少许积液／局限性胸膜增厚。4.原轻度脂肪肝，现基本改善；5.肝S5段低密度灶，同前。6.原左侧肾上腺外侧支结节，现泄露欠清。
图4. 2023年11月23日，休养8个月后的胸部影像学贵寓
●2024年1月27日，影像学诊断教唆：1. 原纵隔及左肺门占位，现呈条片状高密度影、旁边支气管管腔略变窄，较前改善，必要时增强扫描。2．左肺上叶舌段及下叶索条影较前略相仿。3.气管旁气囊。4.肝S5段低密度灶，同前。
图5. 2024年1月27日，休养9个月后的胸部影像学贵寓
患者在服用洛拉替尼休养后，依期进行影像学随访，从图3-图5对比图1，主要可见纵隔及左肺门占位性病变规模均较前握续舒缓。其他部位如纵隔多发肿大淋市欢、肝S5段低密度灶等在休养时代保握默契。脂肪肝情状有所改善，可能是降脂休养的影响。于今（2024年9月），患者已服用洛拉替尼18个月，合座疗效评估保管部分缓解（PR）。
病例转头
该患者于2023年2月被确诊为ALK阳性IIIB期肺腺癌，基线无脑妥洽，但有轻度抑郁病史。2023年3月11日，患者启动接管洛拉替尼（100mg QD）休养。休养1个月后，患者出现了血脂额外，但随后通过采集使用瑞舒伐他汀进行降脂休养，血脂水平得到了有用戒指，未对洛拉替尼的握续使用形成影响。在洛拉替尼休养3~5个月时代，患者因精神问题狭小入院休养，笔据精神科大夫的提议，洛拉替尼的剂量调整至75mg QD，并采集使用精神类药物进行休养2月，患者回复并重返职场，停用精神类药物，洛拉替尼的剂量也回复至原剂量100mg QD，握续休养于今已达18个月。时代复查影像学泄露病灶握续好转，保管PR，患者现时躯壳情状精采，回复平日责任。
行家点评
上述案例详确记载了一位 ALK阳性IIIB期肺腺癌患者，在接管洛拉替尼休养进程中，尽管出现了高脂血症和CNS AE，但通过有用的不良反馈惩处战略，于今患者已承接服药18个月，肿瘤握续舒缓。医患两边需正确识别患者的症状，是有用惩处不良反馈的前提。
高脂血症发生的中位时候为15天[7-8]，可通过降脂药物休养得到有用戒指，较少导致剂量中断、减少或遥远停药[9]。据《洛拉替尼特殊不良反馈惩处中国行家共鸣》[3]指出，中国患者在接管洛拉替尼休养前和休养时代，有必要依期监测血清胆固醇和甘油三酯水平，并笔据高脂血症的级别进行不同阻挠，如采集服用他汀类降脂药物休养或调整洛拉替尼剂量，大部分高脂血症通过降脂休养后王人能得到有用惩处。
行为第三代ALK-TKI，洛拉替尼因其特有的大环酰胺结构使其具有更高的血脑障蔽穿透性，对脑部妥洽病灶的戒指和隔断成果显耀。可是，洛拉替尼特有的药代能源学特质，尤其是其穿透血脑障蔽并在CNS蓄积的智商，部分讲明了其可能激勉CNS AE[6,10-12]。而对于若何有用细心CNS AE的发生，需寥落关怀患者的病史和基线脑妥洽情况，尤其是既往有精神/精神病史的患者较易发生CNS AE[11]。CNS AE往往出当今休养的前3个月[13]，因此，在启动洛拉替尼休养前应酬患者进行全面的评估，包括精神病史的商量和必要的影像学监测，并在休养进程中依期监测患者的CNS状态。寥落蹙迫的是，需与患者、家属及照护者充分换取，奉告他们CNS AE出现的可能性，大部分是轻度的、可惩处的和可逆的。如患者出现想考繁重、心情变化、幻觉、癫痫、话语或就寝变化等时，需立即上报并研究精神科医师或神经内科医师转诊休养，加强多学科诊断和交流，以便实时发现并处理潜在的精神问题[3]。笔据CROWN研究分析剂量调整不影响疗效，也未对PFS产生负面影响，对于出现CNS AE的患者，应笔据症状的严重进程进行个性化的剂量调整或停药处理，在不良反馈得到有用戒指，合座躯壳机能回复的情况下，不错研讨将洛拉替尼回复到旧例100mg QD的用量。
上述病例中的患者，基线并无脑妥洽，但有轻度抑郁病史，在休养时代出现了双相脸色繁重等精神问题。可是，通过实时的剂量调整和精神类药物的采集休养，一段时候后患者的CNS AE症状就得到了有用戒指，成功重返职场后回复旧例剂量，后续疗效评估握续保管PR。该患者年岁相对年青，通过洛拉替尼的靶向休养，不仅赢得了昭彰的临床疗效，同期从头回到责任岗亭，提拔了相应的社会价值，并为患者家庭带来新的但愿。患者在口服洛拉替尼进程中，因为出现精神问题而将洛拉替尼的剂量调整至75mg QD ，裁减剂量后并莫得影响对肺肿瘤的疗效，这教唆大部分CNS不良反馈是可戒指和可逆转的，需要爱重以及科学惩处，而无用过于心焦。
要而论之，洛拉替尼在ALK阳性NSCLC的一线休养中已泄露出显耀的疗效和可控的安全性，其温顺60个月中位PFS的数据[4]进一步慎重了洛拉替尼在一线休养中的首选地位。临床大夫应充分模仿信得过病例训导，在休养进程中，对较常出现的高脂血症及较少出现的CNS AE等不良反馈进行更精确的惩处，必要时实时进行剂量调整或停药的处理。通过合理监测、早期发现、实时阻挠等妙技，使药物不良事件后果最小化，患者获益最大化。总之，尽管存在一些不良反馈，但洛拉替尼的高效透过血脑障蔽智商和对肿瘤的有用休养使其成为ALK阳性晚期肺癌患者的蹙迫休养礼聘。
行家简介
郭蒸 训导
深圳大学总病院
深圳大学总病院血液与肿瘤科副主任，主任医师、副训导，硕导
好意思国肯塔基大学Markey肿瘤中心看望学者
广东省医学会肿瘤学分会委员
广东省医学会肿瘤内科学分会委员
广东省器官医学与手艺学会肿瘤精确医学专科委员会常务委员
深圳市抗癌协会胃癌专科委员会副主任委员
深圳市健康惩处协会肿瘤多学科防诊治专委会肺癌后生学组副组长
深圳市女医师协会乳腺保健专科委员会常务委员
深圳市医师协会肿瘤免疫疗营养会理事
Radiation Medicine and Protection后生编委
钟国成 训导
深圳大学总病院
肿瘤学博士，博士后，硕士研究生导师
深圳大学总病院血液肿瘤科副主任医师，副训导
中国研究型病院学会精确诊疗专科委员会委员
中国老年保健协会肿瘤多学科诊疗分会委员
广东省健康促进会细胞免疫分会常委
广东省细心医学会血液肿瘤防治专委会委员
广东省保健协会免疫疗营养会委员
广东省医学会肿瘤精确诊疗分会委员
深圳市抗癌协会消化谈肿瘤MDT专委会副主任委员
深圳市医学会肿瘤专委会常委
深圳市抗癌协会肿瘤微生态专委会常委
深圳市医学会肿瘤免疫休养专委会委员
深圳市抗癌协会临床历练委员会委员
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参考文件：
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